به گزارش صدای شهر پژوهشگران آمریکایی موفق به ساخت نخستین قطعه مصنوعی از پروتئین تاو شدند که مانند پریونها رفتار میکند؛ نوعی از پروتئینهای تاخورده ناصحیح که قابلیت انتقال شکل غیرعادی خود به سایر پروتئینهای سالم را دارند. این مدل جدید که «مینی پریون» نام گرفته، در قالب فیبریلهایی (ساختارهایی رشتهای) از پروتئین تاو تاخورده شکل میگیرد که میتوانند ساختار اشتباه را به سایر پروتئینهای تاو سالم نیز منتقل کنند.
این دستاورد گامی مهم در درک بهتر از بیماریهای موسوم به «تاوپاتی» به شمار میرود؛ گروهی از بیماریهای تخریبکننده اعصاب شامل آلزایمر، که با انباشت پروتئینهای تاو تاخورده در مغز شناخته میشوند. بهکارگیری نسخهای مینیمال از پروتئین انسانی کامل تاو به پژوهشگران اجازه میدهد تا ویژگیهای ساختاری فیبریلهای بیماریزا را با دقت بیشتری بازسازی کنند. این یافته میتواند زمینهساز توسعه ابزارهای تشخیصی جدید و راهبردهای درمانی برای بیماریهای مرتبط با پروتئین تاو باشد.
نقش پنهان مولکولهای آب در تاخوردگی پروتئین
در جریان این پژوهش، محققان عامل جدیدی را شناسایی کردند که در تاخوردگی نادرست پروتئین تاو نقش دارد: مولکولهای آب نزدیک سطح پروتئین. به گفته پژوهشگران، یک جهش ژنتیکی مرتبط با بیماری که معمولاً در مدلهای تاوپاتی به کار میرود، رفتار و ساختار آب اطراف پروتئین را تغییر داده و این موضوع، تمایل پروتئین تاو به پذیرش شکل اشتباه را افزایش میدهد.
پیشروی بهسوی مدلهای قابل کنترلتر
برای سادهسازی مطالعه این فرآیند پیچیده، تیم تحقیقاتی به رهبری «سانگی هان» استاد شیمی در کالج واینبرگ دانشگاه نورثوسترن، تصمیم گرفتند بهجای بازتولید پروتئین کامل تاو، کوتاهترین قطعهای را بیابند که همچنان قادر به تاخوردگی ناصحیح و تشکیل فیبریلهای بیماریزا باشد. در نهایت آنها بخشی از تاو با نام jR۲R۳ را انتخاب کردند که تنها شامل ۱۹ اسید آمینه است و جهش ژنتیکی P۳۰۱L را در خود دارد؛ جهشی که در بسیاری از تاوپاتیها دیده میشود.
به گفته هان، «ما یک نسخه مینیاتوری ساختیم که کنترل آن آسانتر است، اما عملکرد آن دقیقاً مشابه نسخه کامل است؛ یعنی میتواند همانند یک دانه اولیه (seed) تاو سالم را به سمت تاخوردگی ناصحیح و تجمع در فیبریلها سوق دهد.»
درک سازوکار فیبریلسازی با میکروسکوپ الکترونی برودتی
برای بررسی ساختار فیبریلهای مصنوعی، پژوهشگران از میکروسکوپ الکترونی برودتی (cryo-EM) بهره گرفتند. آنها دریافتند که جهش P۳۰۱L منجر به نوع خاصی از تاخوردگی میشود که بهطور رایج در نمونههای بافت مغزی بیماران مبتلا به تخریب عصبی مشاهده شده است. این یافته نشان میدهد که جهش مذکور نقش کلیدی در هدایت پروتئین به سمت ساختار ناصحیح ایفا میکند.
آب؛ چسب پنهان مولکولهای تاو
یکی از پرسشهای اصلی تیم تحقیقاتی این بود که چگونه پروتئینهای تاو که ذاتاً بینظم هستند، میتوانند بهطور منظم و پایدار در کنار یکدیگر تا خورده و ساختارهای فیبریلی بسازند. سانگی هان این پدیده را به پرتاب رشتههای اسپاگتی شل و انتظار برای تشکیل ستونی منظم تشبیه کرد و آن را غیرمنطقی دانست.
پس از فرضیهسازی، تیم تحقیقاتی به نقش آب در این فرآیند پی بردند. به گفته هان، «آب با وجود ماهیت سیال خود، ساختار دارد. جهش موجود در پپتید ممکن است به شکلگیری آرایش منظمتری از مولکولهای آب در اطراف ناحیه جهش منجر شود و این ساختار منظم، چسبی برای کنار هم نگه داشتن رشتههای پروتئینی فراهم میکند.»
در واقع، مولکولهای آب سازمانیافته، پروتئینها را در کنار هم تثبیت میکنند و موجب میشوند فیبریلها، سایر پروتئینهای تاو را به تاخوردگی ناصحیح و اتصال به ساختار خود ترغیب کنند.
درمان و تشخیص زودهنگام
در حالی که تشخیص قطعی بیماریهای مرتبط با فیبریلهای تاو همچنان تنها پس از مرگ بیمار و از طریق نمونهبرداری از مغز ممکن است، این مدل مصنوعی میتواند به طراحی نشانگرهای زیستی (biomarkers) و آزمونهای تشخیصی غیرتهاجمی کمک کند.
هان میگوید: «امروزه پزشکان برای تشخیص این بیماریها از پرسشنامه و ارزیابی علائم مانند اختلال خواب و حافظه استفاده میکنند، چراکه تولید فیبریلهای قابلاعتماد و مشابه با نمونههای بیماری برای هدفگیری درمانی یا تشخیصی هنوز امکانپذیر نیست.»
پژوهشگران اکنون بر ویژگیهای بیشتر این مینی پریون مصنوعی تمرکز دارند و در آینده قصد دارند کاربردهای بالقوه آن را در توسعه ابزارهای تشخیصی و روشهای درمانی بررسی کنند.
هان تأکید میکند: «وقتی یک فیبریل تاو شکل گرفت، از بین نمیرود. بلکه پروتئینهای تاو سالم را جذب کرده و به همان شکل درمیآورد. اگر بتوانیم این روند را متوقف کنیم، شاید به عوامل درمانی جدیدی دست یابیم.»
این پژوهش در نشریه معتبر Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده است و از سوی تیمی متشکل از پژوهشگران دانشگاه نورثوسترن و دانشگاه کالیفرنیا، سانتا باربارا انجام شده است. در کنار سانگی هان، محققانی چون مایکل ویگرز، کنت کوسیک، جوآن-اما شیا، اسکات شل، سعید نجفی، ساموئل لوبو، کارن تسای، آستین دوبوز و اندرو لانگینی در این پروژه مشارکت داشتهاند.
انتهای پیام/
[ad_2]
Source link